Kiaulių smegenų ląstelės galėjo išgydyti jūrų liūto epilepsiją – ar šalia yra žmonės?

Kiaulių smegenų ląstelės galėjo išgydyti jūrų liūto epilepsiją – ar šalia yra žmonės?

Paciento priepuoliai darėsi vis sunkesni ir dažnesni. Vienas ar du per mėnesį išaugo iki kelių kiekvieną savaitę. Kiekvienas nekontroliuojamos elektrinės veiklos pliūpsnis siųsdavo smūgines bangas per jo sužalotas smegenis, sukeldamas drebulį ir sumišimą. Negalėdamas valgyti, jo kūno svoris per kelis mėnesius sumažėjo beveik trečdaliu. Jo sveikata sparčiai prastėjo.

2020 m. spalį pacientui – septynerių metų jūrų liūtui, vardu Cronutt – buvo atlikta eksperimentinė smegenų operacija, kurios metu į pažeistą hipokampą buvo persodinami sveiki kiaulės neuronai. Dabar, praėjus daugiau nei metams nuo gydymo, Cronutt priepuolių nėra, sako Scott Baraban, Kalifornijos universiteto San Franciske neurologas, vadovavęs pastangoms. Cronutto apetitas ir svoris normalizavosi, jis yra labiau socialus ir mokosi naujų dalykų, pavyzdžiui, kaip atskirti kairę nuo dešinės. Tyrėjai teigia, kad ši procedūra atveria kelią naujai epilepsijos gydymo strategijai, tačiau greičiausiai prireiks metų, kol ši technika bus išbandyta žmonėms.

Apie 1,2 procento JAV gyventojų – 3,4 milijono žmonių – serga aktyvia epilepsija. Kai kurios epilepsijos formos yra alinančios, todėl žmogus nevaldomai dreba ir nebežino apie aplinką. Rinkoje yra daugiau nei 30 vaistų nuo traukulių, tačiau maždaug trečdalis pacientų į juos nereaguoja.

Jutos universiteto farmakologijos ir toksikologijos profesorė Karen Wilcox, kuri nedalyvavo transplantacijoje, mano, kad Barabano ir jo komandos sukurta ląstelių terapija vieną dieną gali suteikti vilties epilepsija sergantiems pacientams, kuriems dabartiniai vaistai neveikia.

„Tai labai daug žadantis požiūris“, – sako Wilcoxas, kurio tyrimai daugiausia dėmesio skiria epilepsijai.

Ląstelės, kurias gavo Cronutt, yra skirtos slopinti nenormalią smegenų veiklą, sukeliančią traukulius. Daugelis dabartinių vaistų nuo epilepsijos veikia taip pat, tačiau jie gali sukelti daugybę nemalonių ir nuotaiką keičiančių šalutinių poveikių, nes veikia visas smegenis.

„Jei tikrai galite sutelkti dėmesį į terapijos taikymą ten, kur atsiranda priepuoliai, galite apsaugoti kitas smegenų dalis nuo kai kurių šalutinių poveikių, kuriuos matome vartojant vaistus“, – sako ji.

Cronutt istorija

Letargiškas ir dezorientuotas Kronutas buvo priimtas į Six Flags Discovery Kingdom Vallejo mieste, Kalifornijoje, po to, kai 2017 m. įstrigo sausumoje. Jo smegenys buvo pažeistos dėl domoinės rūgšties – neurotoksino, kurį gamina dumblių ir bakterijų žydėjimas, rasta Šiaurės Kalifornijos pakrantėje. . Toksinas kaupiasi mažose žuvyse ir vėžiagyviuose, kuriuos valgo jūrų liūtai ir kiti jūrų žinduoliai. 2014 m. Stanfordo mokslininkai nustatė, kad domoinės rūgšties poveikis jūrų liūtams sukelia smegenų pažeidimą, panašų į tą, kuris nustatomas žmonėms, sergantiems smilkininės skilties epilepsija – dažniausia šios ligos forma.

Tais pačiais metais buvo užfiksuoti rekordiniai 244 apsinuodijimo domoine rūgštimi atvejai jūrų liūtuose per „BLob“ – šilto vandens įvykio, nusidriekusio Ramiojo vandenyno vakarinėje pakrantėje nuo Meksikos iki Aliaskos – įkarštį. Remiantis Jūrų žinduolių centro Sausalito, Kalifornijos duomenimis, pastaraisiais metais kasmet randama 100 ar daugiau jūrų liūtų, sergančių apsinuodijimu domoine rūgštimi. Daugelis miršta nuo padarinių. Taip pat buvo pranešta apie ruonių, jūrinių ūdrų ir banginių apsinuodijimą domoine rūgštimi.

„Matome, kad žalingi dumblių žydėjimai tampa didesni ir patvaresni“, – sako Claire Simeone, ilgametė Cronutt veterinarijos gydytoja ir anksčiau Jūrų žinduolių centro ligoninės direktorė. – Jie niekur nedings. Šiltesni vandenys, kuriuos sukelia klimato kaita ir padidėjęs trąšų, lietaus vandens ir nuotekų nuotėkis, yra pagrindiniai veiksniai, skatinantys šių žydėjimo plitimą.

Iki 2020 m. rugsėjo mėn. Cronutt būklė buvo sunki. Simeone kartu su likusia Cronutt priežiūros komanda „Six Flags“ išbandė visus vaistus, kuriuos tik galėjo sugalvoti: apetitą skatinančius vaistus, vaistus nuo skausmo, steroidus, prieštraukulinius vaistus. Bet niekas nepadėjo.

„Mums pritrūko laiko su juo ir mums reikėjo ką nors padaryti“, – sako ji.

Labai tikėtina, kad Cronuttą tektų užmigdyti. Paskutinės pastangos Simeonas susisiekė su Barabanu, kuris ilgus metus gydo epilepsiją, apimančią ankstyvos stadijos smegenų ląstelių, paimtų iš kiaulių embrionų, persodinimą. Pelėms ląstelių transplantacijos buvo veiksmingos stabdant priepuolius ir atkuriant susilpnėjusius pažinimo ir fizinius gebėjimus. Galbūt tą pačią techniką būtų galima išbandyti ir Cronutt, pagalvojo Simeone.

Barabanas sutiko padėti ir per kelias savaites jie subūrė neurochirurgų, tyrėjų ir veterinarų komandą, kuri padėtų atlikti procedūrą.

Transplantacija

Rytą spalio mėn. 2020 m. 6 d. 18 žmonių komanda susitiko prie gyvūnų ligoninės netoli San Francisko. COVID-19 protokolai reiškė, kad klinikos operacinėje galėjo būti tik saujelė žmonių, todėl Cronuttas buvo raminamas ant stovo automobilių stovėjimo aikštelėje. Mariana Casalia, Barabano laboratorijos neurologė, atnešė kiaulių ląsteles, reikalingas Cronutt operacijai. Dešimtmečius mokslininkai tiria, ar kiaulės gali būti organų donorės žmonėms, kuriems reikia gyvybę gelbstinčių transplantacijų. Kiaulių organai, įskaitant smegenis, savo dydžiu ir funkcijomis yra panašūs į žmogaus organus.

Casalia sukūrė specialių pirmtakų neuronų, vadinamų medialinių ganglioninių iškilimų ląstelėmis, ištraukimo iš kiaulių embrionų metodą. Smegenų vystymosi metu šios ląstelės migruoja į hipokampą ir tampa slopinančiais neuronais, kurie neutralizuoja smegenų hiperaktyvumą ir palaiko subtilią elektrinio aktyvumo pusiausvyrą. Epilepsija sergančių žmonių smegenyse daugelis šių slopinančių neuronų prarandami arba pažeidžiami.

“Šios ląstelės, persodintos į peles, visiškai išgydo jų epilepsiją”, – sako Barabanas.

Tačiau Barabanas ir jo komanda niekada anksčiau neoperavo jūrų liūto, tik graužikų. Prieš suleisdami kiaulių ląsteles į Cronutt, neurochirurgai pirmiausia turėjo tiksliai nustatyti jo priepuolių šaltinį. Naudodamiesi MRT skenavimu ir rentgeno spinduliais, jie ištyrė Cronutt hipokampą. Giliai į smegenis įterptas hipokampas yra susijęs su mokymusi ir atmintimi ir yra ypač linkęs į traukulius. Ten jie aptiko signalinių smegenų pažeidimo požymių: kairioji Kronuto hipokampo pusė buvo randuota ir susitraukusi.

Tikėdamiesi nuraminti klaidingą elektrinį aktyvumą jo smegenyse, chirurgai Cronuttui į kairįjį hipokampą suleido keturias maždaug 50 000 ląstelių injekcijas. Graužikams Barabanas ir jo komanda paprastai atlieka dvi ar tris ląstelių injekcijas vienu metu. Tik apie 10–20 procentų šių ląstelių galiausiai išgyvena ir integruojasi į smegenis. Operacija, kurios metu buvo padaryta skylė Cronutt kaukolėje, kad būtų galima suleisti ląsteles, truko penkias valandas.

Per savaitgalį prieš operaciją Cronuttas patyrė 11 priepuolių. Praėjus daugiau nei metams, jo prižiūrėtojai Six Flags dar nepastebėjo. Simeone paaiškina, kad Cronutt yra atidžiai stebimas dėl neurologinių požymių, rodančių priepuolį, pvz., drebėjimą, dezorientaciją, mieguistumą ar sustingimą. Iki šiol Cronutt neparodė nė vieno iš šių simptomų. Tiesą sakant, atrodo, kad „Cronutt“ klesti. Jis labiau reaguoja į savo prižiūrėtojus ir susidraugavo su savo kaimyne jūrų liūtu Missy. Anksčiau jis išeidavo dienų dienas nevalgęs. Dabar jis reguliariai valgo ir jo svoris stabilus.

„Manau, kad jis jaučiasi puikiai“, – sako Barabanas, reguliariai lankantis Cronutt. „Negaliu būti labiau patenkintas jo pažanga iki šiol“.

Žinoma, Cronutt yra tik vienas gyvūnas, nors ir dabar daug laimingesnis. Barabanas ir jo komanda turės persodinti daugiau jūrų liūtų, kad sužinotų, kokia saugi ir veiksminga procedūra. Tada reguliavimo institucijos turės nuspręsti, ar tokias transplantacijas reikėtų išbandyti žmonėms, sergantiems epilepsija.

Barabanas sako, kad Cronutt pasveikimas yra panašus į tai, ką jis pastebėjo pelėms, kurioms persodinamos embrioninės ląstelės. Pelėms persodintos ląstelės pasklinda po visą hipokampą ir atkuria smegenų grandinę, sukeliančią traukulius. Ląstelės taip pat sumažina pelių nerimą ir atminties problemas. Barabanas įtaria, kad Cronutt ląstelės turi tokį patį poveikį.

Šiuo metu Barabanas ir jo komanda neplanuoja atlikti daugiau Cronutt smegenų skenavimo. Tam tektų jį intubuoti ir keletą valandų anestezuoti – rizikinga procedūra. Barabanas sako, kad jie planuoja atlikti papildomus skenavimus tik tuo atveju, jei Cronutt sveikata labai pablogės arba jis mirs.

Procedūra negali panaikinti jau padarytos žalos Cronutt smegenims, tačiau ji gali užkirsti kelią tolesniam pažeidimui, užkertant kelią vėlesniems priepuoliams. Tikėtina, kad Cronuttas vis tiek susidurs su tam tikrais psichikos iššūkiais, tačiau jo prižiūrėtojai dabar tikisi, kad jis galėtų sulaukti 30 metų – įprastos jūrų liūto gyvenimo trukmės nelaisvėje.

Barabanas ir Simeone tikisi išgydyti daugiau nelaisvėje esančių jūrų liūtų, kurie susirgo domoine rūgštimi, kad galėtų stebėti gyvūnų sveikatą. Jei procedūra pasiteisins, jie tikisi gydyti jūrų liūtus reabilitacijos centruose, kurie vėliau bus paleisti atgal į laisvę. Nors daugiau jūrų liūtų galėtų gauti naudos iš šios procedūros, Simeone teigia, kad tai nėra ilgalaikis sprendimas dėl kenksmingo dumblių žydėjimo.

Be jūrų žinduolių, ši procedūra yra perspektyvi gydant epilepsija sergančius žmones, kuriems vaistai neveikia.

„Tai, ką čia padarė mokslininkai, yra labai svarbu ir rodo, kad yra alternatyvių epilepsijos gydymo būdų“, – sako Jacqueline French, Epilepsijos fondo vyriausioji mokslinė pareigūnė ir Niujorko universiteto neurologė.

Dabartinis epilepsijos gydymas

Kai kuriems epilepsija sergantiems pacientams kita galimybė yra operacija. Neurochirurgai gali implantuoti prietaisus, kurie veikia kaip smegenų širdies stimuliatoriai, arba pašalinti smegenų sritį, kurioje ištinka traukuliai. Tačiau šios operacijos yra invazinės ir sukelia elgesio ir pažinimo šalutinio poveikio riziką.

Tačiau kiaulių ląstelių transplantacija nėra visiškai be rizikos. Pagrindinis susirūpinimas yra tas, kad imuninė sistema gali atmesti persodintas ląsteles, sukeldama patinimą ir tolesnį smegenų pažeidimą.

Imuninis atmetimas buvo pagrindinė kliūtis, trukdanti naudoti kiaulių organus žmonėms, kurie laukia transplantacijos. Neseniai NYU ligoninės tyrėjai įveikė šį tiesioginį atmetimą, kai prie negyvos smegenyse apmirusios moters kūno pritvirtino inkstą iš genetiškai modifikuotos kiaulės. Kiaulė, naudota procedūroje, buvo sukurta taip, kad neturėtų geno, sukeliančio greitą imuninį atmetimą. Inkstai veikė dvi dienas, eksperimento trukmę. Antrasis lapkritį atliktas eksperimentas parodė panašius rezultatus.

Smegenyse imuninis atsakas ir uždegimas yra labai kontroliuojami, todėl atmetimo tikimybė yra mažesnė. Cronutt operacijos metu ir po jos trumpam vartojo imunosupresantų kursą, kad įsitikintų, jog jo kūnas neatmetė ląstelių. Kad būtų išvengta žmonių imuninio atmetimo, Barabanas teigia, kad kiaulių embrionai, sukurti taip, kad neturėtų tam tikrų imuninių genų, galėtų būti naudojami kaip saugesnis nervinių ląstelių šaltinis.

Vis dėlto, ar kiaulės yra geriausias ląstelių šaltinis, dar reikia išsiaiškinti. Epilepsijos tyrinėtojai jau seniai manė, kad vaisiaus ląstelės iš žmogaus embrionų gali palengvinti priepuolius smegenyse. Tačiau gauti šias ląsteles iš vaisiaus audinio yra etiškai sudėtinga, todėl mokslininkai kreipiasi į kitą potencialų šaltinį: pacientą.

Harvardo ir kitų šalių mokslininkai perprogramuoja žmogaus odos ląsteles į embrioninę būseną, o paskui įkalbina jas į ankstyvosios stadijos slopinamuosius neuronus. Įrodyta, kad šios perprogramuotos ląstelės palengvina pelių traukulius. San Fransiske įsikūrusi biotechnologijų įmonė Neurona Therapeutics augina tokio tipo kamienines ląsteles, tikėdamasi galiausiai gydyti pacientus, sergančius įvairiais smegenų sutrikimais.

Duke universiteto neurochirurgas Derekas Southwellas atsargiai vadina Kronutto pasveikimą vaistu. Pirma, sunku išmatuoti priepuolių aktyvumą žmonėms, jau nekalbant apie gyvūnus. Taip pat neaišku, kiek persodintų ląstelių išgyveno ir integravosi į Cronutt smegenis.

Kiaulių smegenų ląstelės anksčiau buvo persodintos Parkinsono liga sergantiems pacientams, pirmą kartą praėjusio amžiaus dešimtojo dešimtmečio pabaigoje ir vėl 2017 m., o rezultatai buvo menki. Viena iš galimų priežasčių yra ta, kad į tyrimus įtraukti pacientai buvo per toli savo liga, sako Kembridžo universiteto neurologas Rogeris Barkeris. Kitas dalykas yra tai, kad per daug ląstelių mirė prieš integruojantis į smegenis.

Tikslūs ląstelių tipai, reikalingų ląstelių skaičius ir injekcijų vieta yra visa informacija, kurią reikės išsiaiškinti prieš atliekant procedūrą epilepsija sergantiems žmonėms. Per daug ląstelių gali sukelti navikų susidarymą smegenyse.

„Bus daug eksperimentuojama, siekiant įsitikinti, kad tai, ką darote, padės, o ne pakenks“, – sako Frenchas.

Redaktoriaus pastaba: Šis straipsnis buvo atnaujintas, siekiant paaiškinti embrioninių ląstelių naudojimą pelių tyrimuose.

Leave a Comment

Your email address will not be published.